El futuro de la medicina
El paradigma oncogénico
Se conoce como “paradigma oncogénico” a un cierto conjunto de hipótesis que, alrededor de 1985, los científicos llegan a considerar como una mejor explicación de la naturaleza y origen del cáncer, en sustitución de visiones más laxas y a menudo contradictorias entre sí, imperantes desde los años setenta(1). El desarrollo, considerado como proceso regulatorio, implica la represión diferencial de genes en distintos momentos de la vida del organismo. Sobre ese fondo, las células cancerosas serían un caso de regresión –local e incorrecta– de las células diferenciadas hacia el estado embrionario de la expresión genética. En la nueva visión, a veces referida como la revolución oncogénica, se considera al cáncer –mucho más específicamente– como un cambio en la expresión de un número limitado de genes, los llamados oncogenes, que produce un curso excepcional del ciclo celular como resultado de alteraciones en la red de señalamiento intracelular(2). Lo que mejor distingue este paradigma de las opiniones anteriores es su limitado número de hipótesis. En un ambiente científico en que el cáncer había sido sobreexplicado, introduce un único y simple modelo con métodos estandarizados (las técnicas de ADN recombinante) y objetos claramente definidos (los oncogenes). Tan importantes en esta reorganización son las hipótesis incluidas como las omitidas. Se pasa así de una idea vaga de disfunción genética a una concepción rigurosa de interacciones bioquímicas concretas. Como resultado, los investigadores adquieren la convicción de que la base molecular del cáncer ha sido finalmente descubierta. (MORANGE 97)
En su sentido más general, los oncogenes de que nos habla el nuevo modelo son aquellos genes que codifican las proteínas implicadas en el control del ciclo celular. El nombre proviene del griego y significa "generadores de tumores". No obstante, con ese apelativo general se cubren genes perfectamente normales que no generan tumores, e incluso que reprimen su crecimiento. Con ese término, en su sentido general, los científicos se refieren globalmente a tres tipos muy específicos de genes conectados con el cáncer. Todos tienen en común que participan en la regulación del ciclo celular. La palabreja tiene sin embargo otro sentido más específico y, para confusión de nosotros los legos, suele usarse en ambos en un mismo artículo y hasta en un mismo párrafo. Tratemos de orientarnos mejor.
Los genes apelados oncogenes en un sentido general se clasifican en un lenguaje preciso científico en tres grandes categorías:
1. Los protooncogenes son una familia de genes normales que codifican proteínas implicadas en las vías de crecimiento y división de las células(3). Pueden mutar y transformarse en la siguiente categoría. Los protooncogenes son muy conservados en la evolución, en el sentido de que presentan grandes coincidencias de secuencia a lo largo de diversas especies.
2. Los oncogenes propiamente dichos son protooncogenes que han sufrido un daño, por mutación(a) o ataque viral. Como consecuencia de este daño, codifican una versión alterada de las mismas proteínas codificadas por los protooncogenes, o una cantidad excesiva de ellas, con lo que las vías resultan desbalanceadas hacia mayor crecimiento y duplicación celulares. Si en un mismo locus un alelo(b) es protooncogén y el otro oncogén, este último predomina (se dice "dominante" y el primero "recesivo").
3. Los genes supresores de tumores son genes normales cuya ausencia puede ocasionar un cáncer, si en la respectiva célula hay oncogenes (en el sentido del inciso anterior). Las individuos predispuestos hereditariamente al cáncer generalmente lo son por haber nacido con copias imperfectas de este tipo de genes. Como los genes de todas las células (excepto las sexuales) ocurren en pares –un miembro de cada par con proveniencia de cada progenitor– basta que una sola de las copias sea buena para que se realice la función represora. Pero si la segunda copia es también defectuosa, por herencia o mutación, la represión no puede producirse.
Cada tumor se origina –como la vida misma– en una sola célula progenitora dañada en uno u otro oncogén específico. Representa un experimento individual en evolución celular basado en la inestabilidad genética. En cada caso, el daño suelta al gen o a su producto proteico de la regulación normal, llevando a la célula a una proliferación incesante. Se ha comprobado que las células cancerosas son deficitarias en funciones necesarias para regular la duplicación celular. La incorporación compensatoria de material genético normal puede eventualmente reponer el déficit y suprimir el crecimiento canceroso. Los genes encargados de esta acción reparadora son los genes supresores de tumores. Los daños en los oncogenes pueden provenir de simples errores de copia a la hora de replicar una célula, de influencias perniciosas del medio ambiente o de la cultura (como el fumado), o de otros traumatismos. En cuanto a los virus, sabemos que son capaces de disparar un cáncer en virtualmente toda especie de vertebrados hasta ahora examinada. Su acción no es sino parte ecológica integral de la milenaria evolución del planeta(4).
La idea de que la formación de tumores podía resultar de la afectación de uno o varios genes no era nueva. La sorpresa consistió en que los oncogenes se revelaran tan limitados en número (alrededor de cien) y en que participaran todos de una misma función celular global: codificar las proteínas encargadas de las vías y redes de señalamiento intracelular que permiten adaptar el ciclo celular a las necesidades del organismo en cada momento. Una simple mutación en uno de estos genes, el reemplazo de un único aminoácido por otro, es suficiente para transformar in vitro células completamente normales en células cancerosas. Pero es posible decir –a grandes rasgos– que el cáncer solo ocurre en la práctica como consecuencia de dos rondas de mutaciones malignas: la primera produce la regresión de la célula a un tipo embrionario de crecimiento y reproducción; la segunda daña el ciclo celular en sus mecanismos de control de calidad encargados de reparar esos daños o –en último término– de disparar la apoptosis. Esto explica que el cáncer sea en realidad una enfermedad bastante rara, pues aunque comenzamos a ser afectados por ella con cierta frecuencia (primera mutación) en la enorme mayoría de los casos somos salvados por los controles de calidad del ciclo celular. La enfermedad solo progresa y llega a manifestarse si estos mecanismos defensivos no pueden funcionar por daño adicional en otros genes (segunda ronda de mutaciones).
En suma, de acuerdo con la nueva visión, las aparentemente innumerables causas del cáncer parecen todas trabajar de una misma manera, a saber, dañando unas pocas teclas de nuestro teclado genético. (BISHOP 95) Hemos encontrado al enemigo y comenzamos a entender sus líneas de ataque. No obstante, por ahora entendemos el cáncer mucho mejor que lo que podemos combatirlo. El trabajo incesante de innumerables investigadores en multitud de laboratorios del mundo habrá de conseguir el resto.
Las nuevas fronteras de la medicina
Medicina racional
Los extraordinarios descubrimientos biológicos de la última década, incluyendo la secuenciación del genoma humano, con sus concomitantes avances biotecnológicos, significan que se ha operado una profunda revolución en la medicina e incluso una redefinición de las fronteras tradicionales entre la vida y la muerte. El rasgo más importante de esta revolución implica el paso de una tradición médica secular basada en la acumulación de resultados experimentales (recetas más o menos exitosas) hacia un programa sistemático de predicción de anomalías y posibles contramedidas basado en el conocimiento de la máquina misma, menos semejante a la tradición de remedios caseros y más en consonancia con el paradigma de la ingeniería mecánica. La familiaridad con el genoma humano y, eventualmente, con el respectivo proteoma(5), ponen al biólogo molecular y al médico en la inédita posibilidad de “consultar el manual” de la máquina concreta que es el organismo del paciente, con vistas al diagnóstico y prognosis de la enfermedad y a una firme conclusión sobre las medidas conducentes a la “reparación” del elemento afectado. La farmacología pasa de ser una disciplina empírica a convertirse en una verdadera técnica exacta. Henos aquí ante la apoteosis de la biología como ingeniería inversa(c), entrando a un período de la historia de la medicina que bien podríamos caracterizar como edad de la medicina racional.
Como confirmación de esta tendencia me parece útil mencionar aquí un congreso de farmacogenética celebrado en estos días, cuyas principales presentaciones fueron puestas en Internet a la disposición del público por la revista Science. En una de ellas el Dr. Allen David Roses expuso en líneas generales los métodos actuales, "no de dentro de cinco o diez años sino de este momento", para validar medicamentos. Se deben distinguir dos situaciones diferentes:
1. La prueba del nuevo medicamento propiamente dicha, durante la cual se hacen experimentos masivos con pacientes voluntarios cuyos perfiles genéticos son recogidos (mediante secuenciación de sus genomas) para estudiar la relación estadística que guarden con los resultados de los experimentos.
2. La aplicación ulterior que se hace del medicamento ya probado, donde se usa también el genoma del respectivo paciente, no ya como parte del estudio estadístico sino como medio de determinar cuál de los medicamentos en el mercado es el más apto para atacar su enfermedad.
Si se nos permite continuar usando la comparación utilizada anteriormente, podríamos plantear las cosas de la siguiente manera. En la etapa de investigación para la creación de la droga se usan los genomas de los pacientes para redactar el manual del medicamento, mientras que en la etapa de medicación del paciente individual se consultan los manuales de medicamentos alternativos teniendo presentes las características genéticas del enfermo. El expositor hizo mucho énfasis en el carácter seguro del perfil genético del paciente, al que atribuyó la condición de "forense", es decir, con un grado de seguridad comparable al que se exige en los peritajes judiciales para condenar a muerte a un reo cuyo ADN coincide con los vestigios hallados en la escena del crimen. También es importante anotar que son dos los aspectos que los experimentos de validación de medicamentos buscan establecer: su eficacia y los efectos nocivos para la salud que producen. Los grados de eficacia en los experimentos tradicionales varían entre un 10% y un 40%, mientras que los efectos secundarios nocivos suelen presentarse en alrededor de un 4% de los casos.
Dos consideraciones se imponen. En primer lugar, la selección de medicamento debe darse excluyendo los medicamentos que producen efectos nocivos para los pacientes con determinado perfil (en la situación anterior a la "medicina racional" el paciente debe conformarse con valorar las probabilidades de ser afectado o simplemente probar un medicamento y retirarlo después de los malos efectos). En segundo lugar, y esto marca la diferencia entre los métodos tradicionales y los nuevos, una vez hecha la validación, las pruebas pueden hacerse de nuevo seccionando los pacientes por perfiles genéticos, lográndose con esto elevar los porcentajes de eficacia o de reducción efectos nocivos a calificaciones entre el 80% y el 90%. En conclusión, la seguridad de la prescripción de un medicamento basada en el perfil genético pasa de ser el tiro en la oscuridad de la antigua medicina a tener la seguridad de una reparación asistida por computadora en un taller mecánico moderno. Magnífica diferencia.
Otro aspecto de esta nueva racionalidad de enfoque es sin duda la investigación sobre la posibilidad de regenerar órganos, o incluso producirlos "de recambio", que ha abierto el descubrimiento de las llamadas células troncales (stem cells, en inglés) y sus extraordinarias características. A diferencia de la secuenciación del genoma humano, este otro capítulo de la nueva medicina es técnicamente sencillo, pues no requiere complicada tecnología bioelectrónica de punta. Las dificultades que debe vencer son de otra índole: éticopolítica. Tales células no están todavía diferenciadas y, por lo tanto, pueden adquirir –en adecuados contextos– la configuración específica adecuada para operar en cualquier órgano del cuerpo. En otras palabras, son "pluripotenciales". Se encuentran en el embrión, pero también en el feto y en ciertos resquicios del organismo adulto. En el embrión, como lo hace notar Arlene J. Klotzko, (KLOTZKO 02) aparecen cerca del quinto día de gestación con el blastocisto, una bola hueca de cerca de cien células, ninguna de las cuales puede ser identificada como destinada a ser ninguna parte específica de ningún ser humano en particular(6).
La investigación sobre la manera de lograr que se transformen en células específicas –para tratar enfermedades hasta ahora incurables, como el mal de Parkinson o la diabetes– está retrasada en la mayor parte de los países por la oposición de grupos religiosos que consideran sagrado al embrión humano, como persona "en potencia"(7). Sin embargo, y gracias a una actitud más liberal adoptada por el parlamento inglés(8), podrán lograrse ya algunas aplicaciones salvadoras de vidas humanas dentro del presente quinquenio. A causa de los prejuicios fundamentalistas reinantes en los Estados Unidos, pareciera que la ciencia pura y las aplicaciones médicas en este campo quedarán rezagadas con respecto a otros países con concepciones éticas más razonables.
La vejez, residuo de la evolución
En toda ciencia madura existen “categorías residuales”(9), conceptos que no son definidos positivamente por la respectiva disciplina sino que sobran en el objeto después de que la ciencia ha agotado completamente su caracterización de conformidad con los métodos que la definen. Pues bien, “vejez” ha llegado a ser una tal categoría en las ciencias biológicas, ya que los métodos derivados de su concepto clave, evolución por selección natural, no pueden explicar –excepto por residuo– los fenómenos del envejecimiento. En efecto, la duración de la vida no es un proceso que pueda filtrar la selección natural, pues lo que filtra –por definición– es la capacidad de los individuos de reproducirse, y tal capacidad está terminada (en la hembra) o suavizada (en el macho) más allá de la media vida. Las alteraciones genéticas sobrevenidas a edad avanzada que favorecen la muerte o la decadencia tienen poquísima oportunidad de ser eliminadas por la selección natural. Es más, las formas génicas seleccionadas para asegurar una reproducción eficaz pueden muy bien tener consecuencias nefastas sobre la duración y calidad de la vida de los organismos que han pasado la edad reproductiva. (MORANGE 98)
Todos conocemos los síntomas de esa enfermedad de las enfermedades, el envejecimiento. Su descripción más general es la de una incapacidad progresiva de hacer frente a los estímulos del ambiente. El envejecimiento consiste en un deterioro del funcionamiento de todos los órganos, siendo los más afectados los órganos de los sentidos y las capacidades cognoscitivas, en especial la memoria. De manera menos palpable, pero también fundamental, el sistema inmunológico sufre alteraciones profundas que lo hacen menos reactivo a las agresiones externas. Incluso los cromosomas son modificados. Como hemos visto, sus extremidades –los telómeros– se encogen progresivamente, hasta conducir a la detención eventual de las divisiones celulares. El cáncer por su parte, cuya base genética ha quedado establecida, es una enfermedad que predomina en la vejez. En suma, el envejecimiento fragiliza el organismo y, consecuentemente, aumenta la probabilidad de morir. No existe un gen de la vejez ni tampoco una enfermedad propiamente dicha a la que podamos atribuir los síntomas del envejecimiento ni tampoco ser la causa de la “muerte natural” propia de los ancianos: la senectud y la muerte a que ineluctablemente conduce no son sino resultado del debilitamiento y final colapso concomitante de todas las funciones vitales. Por lo menos, tal es la enseñanza de la sabiduría recibida; veremos antes de terminar este artículo si hay motivo para ponerla en cuestión.
La fuente de la eterna juventud
El sueño de una superación de este flagelo
supremo ha sido patrimonio general de la cultura humana. En particular la
nuestra, eminentemente fáustica(10),
floreció durante
1. Las eventuales consecuencias evolutivas de la milagrosa droga citrato de sildenafil. Al equiparar al hombre viejo con el joven en relación con la potencia sexual influye en la selección natural y –consiguientemente– puede llegar a tener efectos seculares en la fijación de mutaciones favorables a la longevidad. Sin embargo, no serían probablemente muy grandes, tomando en cuenta que los hombres viejos no se relacionan sexualmente sobre todo con mujeres jóvenes y que no existe presión social para extender médicamente la edad reproductora de la mujer.
2. Se ha determinado que una alimentación pobre en calorías alarga la vida de ratas y ratones. Dada la similitud de los respectivos genomas, es presumible que lo mismo sea cierto también para el ser humano. La explicación bioquímica de los beneficios de esta temperancia tiene que ver con el efecto ya mencionado de los radicales libres(d) derivados del oxígeno, muy reactivos y peligrosos para el organismo. Estas sustancias son un subproducto inevitable de la combustión de los alimentos, de modo que el suavizamiento del metabolismo puede disminuir su producción y parte de los daños conducentes al envejecimiento. (WEINDRUCH 96)
3. Finalmente está la promesa de una “telomerasa remedial”, una nueva droga milagrosa que en principio podría aumentar la longevidad. Como hemos visto(e), los genes productores de la telomerasa se expresan diferencialmente en la etapa embrionaria y en la edad adulta. Es posible imaginar que un suplemento de telomerasa añadido a la dieta a partir de cierta edad pudiera incorporarse a las células y demorar ahí el acortamiento de los telómeros y la consiguiente y definitiva muerte celular. Pero este límite supremo de la duración de la vida, como veremos enseguida, no es el mayor elemento contribuyente a la vejez y, en todo caso, el recurso es solo una posibilidad teórica cuya factibilidad no ha sido explorada.
El nuevo frente de batalla de la medicina
Mucho más claras son las perspectivas de una frontera diferente entre la vida y la muerte que parecen trazar los contornos de la nueva medicina. Es obvio desde hace decenios el efecto paradójico del avance de la higiene pública y la medicina en el aumento de la mortalidad por cáncer y enfermedades cardiovasculares. Al ser mejor controladas otras causas de muerte, estos factores han ido cobrando fuerza y afirmándose como las mayores causas de mortalidad. Algo parecido está a punto de comenzar a suceder con distintas causas de enfermedades, conforme las medidas contra las enfermedades del aparato circulatorio y el cáncer progresan y, sobre todo, con la inminente cura o vacuna contra esta última enfermedad que muy probablemente se producirá gracias al conocimiento ya alcanzado sobre sus bases biomoleculares. Vencidas las barreras actuales, es presumible que surjan como dominantes nuevas y terribles enfermedades, tal vez más difíciles de vencer que estos flagelos del siglo XX. No es difícil adivinar que el próximo candidato a aparecer al frente de la escena será el conjunto de las enfermedades mitocondriales, también conocidas como enfermedades degenerativas. De hecho, muchos autores sostienen que tanto el cáncer como las enfermedades cardiovasculares no son sino la vanguardia de esa tropa, cuya base común es el daño causado al ADN por los agentes oxidantes engendrados en las mitocondrias(11).
Enfermedades mitocondriales
Las bases comunes a las enfermedades mitocondriales son dos hechos fundamentales de la genética del mitocondria(f):
1. La importancia para el organismo de todo lo que se refiere a la producción de la energía celular, donde las mitocondrias son la pieza clave.
2. El rudimentario sistema de control de calidad propio del ciclo celular de la mitocondria, muchísimo menos evolucionado que el de la célula eucariota que la alberga.
Muy tarde en la evolución, pareciera que vamos a comenzar a pagar un precio alto por uno de los contratos más productivos de nuestra historia biológica: el contrato feudal(g) realizado por un lejanísimo precursor nuestro con una humilde bacteria productora de energía para acogerla en su seno y protegerla de sus enemigos exteriores. Este proteccionismo, a semejanza de los proteccionismos de industrias en nuestro paisaje político-económico, detuvo su evolución –a falta de concurrencia– y por carencia de incentivos dejó a la rudimentaria planta energética, dependiente del “poder central”, en estado de indefensión por sus controles de calidad todavía muy primitivos.
El ADN mitocondrial muta con una frecuencia más de 10 veces mayor que el ADN nuclear. Una buena parte de esas mutaciones es inducida por la oxidación resultante de su proximidad a la planta energética de la cadena respiratoria. La presencia de cientos de mitocondrias en la célula y miles de copias de su genoma, sin embargo, diluye considerablemente el efecto deletéreo de las mutaciones. Se calcula que basta un 15% de mitocondrias normales en una célula para que ésta cumpla cabalmente su función. Con la edad del organismo, sin embargo, ese porcentaje umbral llega a alcanzarse y la célula degenera y muere por insuficiente producción de energía. Se ha teorizado que este proceso puede estar a la raíz de muchas enfermedades degenerativas, entre ellas las cardiovasculares, la diabetes tardía, la artritis, las cataratas, y las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Siendo así que todas estas enfermedades comienzan en el inicio de la vejez, cuando las células y las mitocondrias empiezan a perder su capacidad de producir TFA (trifosfato de adenosina), es posible argumentar que lleguen a ser prevenibles y hasta curables mediante un refuerzo tecnológico de la capacidad de las mitocondrias para montar una defensa significativa contra el ataque de radicales libres a su ADN.
Por otra parte, está probado que los agentes ROS juegan un papel esencial en los procesos celulares e incluso en las funciones de la memoria, y su eliminación total no solo sería dañina sino incluso imposible. El cuerpo debe entonces mantener un equilibrio entre su producción y la defensa contra sus efectos destructivos. Tomando en cuenta que ese equilibrio fue creado por selección natural, la preponderancia de esos agentes en la vejez habría que buscarla en otras causas. Autores de inclinación holística han propuesto, por ejemplo, el endurecimiento de las membranas celulares, lo que dificulta el libre movimiento de los mensajes que aseguran la armonía fisiológica entre las distintas asociaciones de células. (Clark 01) En favor de esta posición podría añadirse que así como en la construcción del organismo individual juegan un papel decisivo las vías de señalización intercelular(h), igualmente tiene que jugarla durante su decadencia.
Finalmente, si como parece un hecho las llamadas enfermedades degenerativas son en el fondo enfermedades mitocondriales indisolublemente ligadas a los procesos de envejecimiento, todo indicaría que debe revisarse el concepto de vejez como una no-enfermedad, "debilitamiento general" que abre la puerta a todas las enfermedades. Más bien sería apropiado considerarla, junto con las enfermedades degenerativas, como manifestación de la enfermedad más radical de todas, "madre de todas las enfermedades": el ataque a nuestro material genético por los subproductos de nuestros generadores de energía internos y externos. Si ese fuera el caso y las ciencias biológicas lograran encontrar una manera de prevenir y curar esa enfermedad radical, la calidad de vida de la humanidad mejoraría inmensamente y se abriría la posibilidad de que la muerte ocurriera sin trauma y postergada hasta el terminus supremo: el agotamiento generalizado de los telómeros. A menos que la telomerasa resultara ser, al fin y al cabo, la fuente de la eterna juventud...
Notas
Nota 1: Hasta esa fecha
existían en la oncología solamente visiones “preparadigmáticas” del cáncer,
para decirlo en términos del conocido historiador de la ciencia Thomas Kuhn (KUHN 62). Es decir, existían muchas ideas
poco precisas sobre el origen y naturaleza del cáncer, sin que ninguna de ellas
llegara a convencer a la mayoría de los científicos y pudiera imponerse como el
"paradigma" de la oncología; todas coincidían, sin embargo, en
considerar al cáncer, vagamente, como una "enfermedad del
desarrollo".
Nota 2: Nótese que en este
caso se trata de señales "intra" y no "inter" celulares.
Son procesos moleculares semejantes a los de la señalización intercelular, solo
que internos a la célula.
Nota 3: Se llaman
"vías" en biología molecular al conjunto de participantes –proteínas
y genes– en un proceso, así como al orden del mismo y sus ramificaciones.
Nota 4: Muchos de estos virus
han sido "domesticados" en el curso de los milenios y están
integrados a nuestro genoma.
Nota 5: Proteoma es el
inventario sistematizado de todas las proteínas resultantes de la expresión de
un genoma determinado.
Nota 6: En un artículo mío
sobre fertilización in vitro(i) ofrezco argumentos
concurrentes.
Nota 7: Conforme a la doctrina
totalmente superada de "la potencia y el acto" concebida por
Aristóteles en
Nota 8: Acta de
fertilización y embriología humanas de 1990. De acuerdo con esta importante
decisión, llegó a ser legalmente permisible la manipulación de embriones
menores de 14 días, fecha antes de la cual el embrión no puede considerarse
como persona identificable porque puede, dividiéndose, dar lugar a dos o más
personas (caso de los gemelos idénticos).
Nota 9: El concepto de “categoría
residual”, heredado de Talcott Parsons, es un concepto multipresente en mi
obra; al lector interesado, le recomiendo buscar todos los documentos en que lo
utilizo, mediante el utilitario de búsqueda disponible en la portada de este
sitio web.
Nota 10: Por referencia a la
leyenda germánica del alquimista Fausto, que hizo un pacto con el diablo para
recuperar su juventud y poder conquistar a Margarita, historia inmortalizada
más tarde por Goethe.
Nota 11: Estos agentes son
los llamados en inglés ROS (por Reactive Oxygen Species ) que
incluyen a los radicales libres oxigenados y a otros potentes oxidantes,
subproductos de la cadena respiratoria.
Referencias
Nota a: Mutación y deriva genética en Apéndices de la primera colección.
Nota b: Alelos
en Apéndices de la segunda colección.
Nota c: Ingeniería Inversa en Apéndices de la primera colección.
Nota d: Radicales libres, en Apéndices
de esta colección.
Nota e: La danza de los telómeros con
la telomerasa en Decadencia del
organismo de este mismo bloque.
Nota f: Mitocondrias
en Apéndices de la tercera colección.
Nota g: Centrales de energía celular en El genoma como industria de la tercera colección,
bloque a.
Nota h: Señales
intercelulares en Apéndices de la
segunda colección.
Nota i: El respeto a la vida. (GUTIERREZ 00c)
Copyright © 2002 Claudio Gutiérrez